A három fejezetből álló fősztori főhőse egy Desmond nevű volt titkosügynök, jelen állapotában ghoul, aki egy kies, ám szerfelett szétesőfélben lévő vidéki kúriában próbálja meg visszatartani a Tribal nevű szekta belterjes szaporodástól elrusnyult és agyament tagjait, amely harcban igényt tart segítségünkre is. Ahhoz azonban, hogy megtudjuk, ki a jó és ki a rossz fiú, be kell épülnünk a fanatikusok közé, aztán saját stílusunktól függően adhatunk a karmánknak pro vagy kontra, ahogy tetszik.
Természetesen a sandbox-életérzés most is megmarad: fél tucatnyi ?titkos küldetés? vár ránk, ha bekóboroljuk a fura hangoktól és még furább szerzetektől terhes terület zegzugait. Ha meg nagyon hiányozna már a jó öreg Washington D.C. a szupermutánsokkal és a raiderekkel, kompra szállva bármikor hazaugorhatunk, feltöltődni a jó kis sugárzásban gazdag fővárosi levegővel.
A fejlesztők a marylandi kirándulást csak 17-es szint feletti magányos vándoroknak ajánlják.